新研究发现，身体发出的睡眠信号，竟是大脑 DNA 损伤拉响的「警报」
来源： 日期：2021-11-29
睡眠对所有动物来说都是必不可少的，但每天的睡眠量因物种不同而存在差异。成年人每天大约睡 7-8 个小时，树獭睡 20 个小时，而自由漫游的野生大象只睡 2 个小时。
对于人类来说，我们一生中有三分之一的时间需要花在睡觉上。当我们疲惫不堪的时候，只要好好睡一觉，我们就能元气满满地开始新的一天。那么，我们究竟是如何知道自己需要睡觉的，晚上睡眠帮助机体修复的机制是什么？这些仍然是未解之谜。
来自以色列巴伊兰大学生命科学学院和多学科脑研究中心的 Lior appelbaum 团队在 Molecular Cell 杂志上发表一项题为 Parp1 promotes sleep， which enhances DNA repair in neurons 的新研究，朝着解开这一谜团迈进了一步。研究人员通过发现斑马鱼的睡眠机制，并在小鼠上得到了证据支持，发现 DNA 损伤是睡眠的稳态驱动因素，而 Parp1 通路可以感知这种细胞压力并促进睡眠和修复活动。
研究内容
睡眠可以修复神经元 DNA 损伤:
当我们清醒时，神经元中会逐渐积累 DNA 损伤。这种损害可能由多种因素引起，包括紫外线、神经元活动、辐射、氧化应激和酶促反应错误。在睡眠和清醒时间，每个细胞内的修复系统都会纠正 DNA 断裂。然而，神经元中的 DNA 损伤在清醒期间仍然持续累积，大脑中过度的 DNA 损伤会达到危险水平，因此必须降低 DNA 损伤。本研究表明睡眠可以募集 DNA 修复系统，促进有效修复，以帮助我们「重启」新的一天。
在一系列实验中，研究者试图确定 DNA 损伤的累积是否可能是触发睡眠状态的驱动因素。使用辐射、药理学和光遗传学多种实验方法，在斑马鱼上诱导 DNA 损伤，以评估其如何影响斑马鱼的睡眠。斑马鱼十分透明，具有与人类相似的大脑和夜间睡眠，是研究这种现象的完美模式生物。
实验表明，随着 DNA 损伤的增加，对睡眠的需求也增加了。在某个时刻，DNA 损伤的积累达到了最大阈值，并且睡眠（稳态）压力增加到一定程度，以至于触发了睡眠冲动，鱼进入了睡眠状态。随后的睡眠促进了 DNA 修复过程，从而减少了 DNA 损伤。
多少小时的睡眠才足够？
在证实累积的 DNA 损伤是驱动睡眠过程的因素后，研究人员进一步确定了减少斑马鱼睡眠压力和 DNA 损伤的最短时间。与人类一样，斑马鱼对光线中断很敏感，因此研究人员逐渐减少夜间的黑暗时间。在检测 DNA 损伤和睡眠后，确定每晚 6 个小时的睡眠足以减少 DNA 损伤。令人震惊的是，在夜间睡眠不足 6 个小时的时候，DNA 损伤并未充分减少，斑马鱼在白天也会继续睡眠。
PARP1 可以发出「该睡觉了」的信号
为了促进有效 DNA 修复，大脑需要告诉我们该睡觉了，那么其潜在机制是怎样的？
PARP1 蛋白是 DNA 损伤修复系统的一部分，是最早做出快速反应的蛋白之一。PARP1 标记细胞中的 DNA 损伤位点，并招募所有相关系统清除 DNA 损伤。根据 DNA 损伤，清醒时 PARP1 在 DNA 断裂位点的聚集增加，在睡眠时减少。通过遗传和药理学操作，PARP1 的过表达和敲低表明，增加 PARP1 不仅可以促进睡眠，还可以增加睡眠依赖性修复。相反，PARP1 的抑制阻断了 DNA 损伤修复的信号。有趣的是，鱼没有完全意识到自己累了，并没有睡觉，也没有进行 DNA 损伤修复。
为了进一步确认在斑马鱼上的研究结果，研究者与特拉维夫大学的 Yuval Nir 教授合作，使用脑电图在小鼠上检测了 PARP1 在调节睡眠中的作用。与斑马鱼上得到的结果相同，PARP1 活性的抑制降低了非快速眼动睡眠的持续时间和质量。appelbaum 教授说道，「为了进行 DNA 修复，PARP1 通路能向大脑发出信号，让我们知道需要睡觉了」。
总结
在这项研究中，揭示了 DNA 损伤是睡眠的稳态驱动因素，而 PARP1 通路可以感知这种细胞压力，提醒我们可以睡觉了，并在睡眠中进行 DNA 修复。
在醒着的时候，神经元中 DNA 损伤的积累会增加疲劳。PARP1 蛋白（黄色头盔）作为「天线」，感知并标记细胞中的 DNA 断裂，驱动睡眠，并招募修复系统（绿色和蓝色头盔）。在睡眠期间，DNA 修复系统修复休息时间，使新的一天重新开始。红色是细胞体，蓝色是核仁，绿色是 DNA 损伤位点。
这些最新发现在单细胞水平上详细描述了睡眠的「发生链」，这种机制还可以用于解释睡眠障碍、衰老和神经退行性疾病（如帕金森氏症和阿尔茨海默氏症）之间的联系。虽然目前研究仍停留在斑马鱼和小鼠模型阶段，但 appelbaum 教授认为，「未来的研究将有助于将这种睡眠功能从低等无脊椎动物，最终应用到人类身上」。
